1492 m. Kristupas Kolumbas atrado Karibų salas, tankiai apgyvendintas aravakų indėnų. Ten beplūstantys europiečiai stebėtinai greitai beveik išnaikino Antilų salų vietinius gyventojus, o 1510 m. jie pradėjo veržtis ir į dabartinės Panamos, Gvatemalos bei Meksikos teritorijas.
Netrukus po Amerikos atradimo ispanai Karibų jūroje užvaldė keletą salų. Pirmoji ilgalaikė gyvenvietė 1493 m. buvo įkurta Espanjolos saloje (dab. Haitis), o per pirmuosius XVI a. dešimtmečius ispanai ėmė kontroliuoti ir Puerto Riko (1508 m.), Jamaikos (1509 m.) bei Kubos (1511 m.) salas, kurių gyventojai buvo pavergiami ir naikinami. Be to, buvo įkurta gyvenvietė Dariene (Darién), dabartinėje Panamoje, kur savo ketvirtosios ekspedicijos metu buvo išsilaipinęs Kristupas Kolumbas. Kadangi apie aukso kalnus legendos dar nesklido, tokios tolimos kolonijos Ispanijai dar nebuvo prioritetas.
Didžiųjų Amerikos užkariavimų pradžia siejama su Hernanu Kortesu (1485–1547). Ekspedicijai jis skyrė labai daug asmeninių lėšų ir liko įsiskolinęs, jį taip pat parėmė Kubos gubernatorius Velaskesas, suvokęs būsimos ekspedicijos svarbą. Tačiau matydamas, kad Kortesas įgijo per daug galios, bandė jį sustabdyti dar prieš ekspedicijai išvykstant, bet nespėjo. 1519 m. ekspedicijoje buvo žmonių, ištikimų Kubos gubernatoriui, – išplaukus jie pabandė užgrobti laivą ir sugrįžti į Kubą, tačiau išdavystei buvo užbėgta už akių, o kad tai nebepasikartotų, Kortesas išsilaipinęs nusprendė nuskandinti visą savo flotilę (11 laivų), išskyrus vieną mažesnį laivą.
